山西省

虽然一些主要的临床中心，如斯坦福医学中心以及许多癌症研究中心都使用基因组数据来进行个性化治疗，但基因组学数据并未在大范围的诊所中广泛使用。

但是因为基因4型丙肝、合并终末期肾病正在进行血液透析治疗的基因1型丙肝的医疗需求仍远未得到满足，FDA又于2015年4月在这个两个适应症上授予了Zepatier突破性药物资格。肝静脉阻塞是一种罕见却致命的疾病，通常见于那些接受过高剂量化疗以及血液干细胞移植的血癌患者。

多项临床研究结果显示，Zepatier实现了更高的持续病毒学应答率，将基因1型丙肝的SVC12从94%提高到97%，将基因4型丙肝的SVC12从97%提高到100%。辉瑞在2016年5月17日与Anacor达成交易，以52亿美元全现金收购Anacor，将crisaborole收入囊中。olaratumab是一种血小板源性生长因子受体α（PDGF-Rα）单抗，可通过抑制PDGF-R的激活来抑制肿瘤生长。lifitegrast的上市之路并不平坦，Shire在去年10月收到了FDA的CRL，并补做了一项名为OPUS-3的III期临床研究来回答CRL中的各项问题。Defitelio是Jazz在2013年10亿美元收购意大利药企Gentium时获得的药物。

UDCA是目前唯一获批治疗PBC的药物。Ga 68 dotatate的吸收水平反映了神经内分泌肿瘤（NETs）中生长抑素受体的密度。除了针对西妥昔单抗的类似药，目前国内还有多个针对其他EGF单抗的类似药。

不少国内企业对于抗体类药物开发难度并没有清醒的认识，看到类似凯美纳、朗沐、泰欣生和艾坦这样的品种上市后获益颇丰，就简单认为抗体类药物一旦获批就能轻松获得数亿元的销售额。IL-6类药物目前最畅销的是罗氏的托珠单抗，该药2015年全球销售额达到15亿美元。在利妥昔单抗类似药的研发竞争中，三生国健的速度最快，已经完成临床研究，正在申报上市。在国内，目前已上市和在研的VEGF单抗达26种。

在美罗华的刺激下，国内CD20类抗体药物的研发一直非常活跃，目前已上市和在研的CD20单抗共有19个，其中利妥昔单抗及其类似药共有16个。虽然从分布来看，国内单抗类药物仍以生物类似药为主，但创新药的数量已经大幅增长。

目前已上市和在研的HER2类单抗一共有19个，其中曲妥珠单抗及其类似药共有11个。殊不知，这些销售成绩都需要大量的市场推广才有可能实现，加之国内如赫赛汀、美罗华、安维汀和修美乐等品种普遍已有超过10家以上的类似药申请。不过，相比于TNF-α单抗在全球大放异彩，其在国内的表现却相当惨淡。据笔者统计，截至2016年10月，国内已上市或在研的抗体类药物（不含融合蛋白类药物，排除鼠源单抗）总数达到180个（数据来源于CDE公开数据，在研品种仅包括至少申报临床的品种，不含前期研发品种）。

其他厂家则还处于申报临床阶段。此外，默克雪兰诺的PD-L1药物Avelumab正在申请临床研究。在一系列利好因素的作用下，国内生物药研发非常活跃，尤以抗体类药物最受关注。这也提示，短期内国内类风湿关节炎生物制剂还难以获得市场认可。

2015年，贝伐珠单抗（安维汀）和雷珠单抗（诺适得）的全球销售额分别达70亿美元和36亿美元。国内RANK单抗均属于狄诺塞单抗及其类似药。

相比于替尼类等，国内抗体类药物过热态势还不明显，但我们也看到不少国内优秀企业也开始或准备涉水抗体类药物研发。狄诺塞单抗尽管上市时间不长，但市场表现优异，2015年其全球年销售额已达30亿美元。

除了这两个品种，罗氏的Atezolizumab也获批上市，该药是全球首个获批的PD-L1药物。第一个获批的HER2类单抗是罗氏的曲妥珠单抗（赫赛汀），该药2015年全球销售额达到68亿美元，在国内该药销量同样增速迅猛，样本医院2015年赫赛汀销售额达6.66亿元。此外，尽管在小试及中试阶段，生物药的开发已经难度不大，但如何在质量和成本可控的情况实现产业化，这一步依然非常漫长。神州细胞的重组全人源抗人表皮生长因子受体单抗注射液目前已经进入Ⅰ期临床，而上海赛伦生物和重庆智翔金泰生物各自的重组全人源抗EGFR单抗注射液均已经获得了临床批件，这些品种可能都是采用不同的方式使西妥昔单抗实现全人源。生物类似药共95个，除了2个是国外企业的品种，其余均是国产品种。在国内市场，美罗华也是最畅销的抗肿瘤单抗药物，根据PDB样本医院数据，2015年样本医院销售额达到7.93亿元。

跨国企业开发的品种为52个。即便排除TNF-α融合蛋白药物依那西普，仅抗TNF-α单抗就有4个重磅炸弹级品种：首个获批的英夫利西单抗，药王阿达木单抗，以及新获批的戈利木单抗和赛妥珠单抗。

国内针对HER2的抗体偶联物研发活跃，目前已经有百奥泰生物的注射用重组人源化抗HER2单克隆抗体-美登素偶联物和烟台荣昌的注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂获批开展临床研究。本文梳理出国内抗体类药物的8个研发热门靶点，对各靶点市场情况和趋势进行精辟分析，为国内抗体类药物研发提供参考和建议。

NO.1 TNF-α靶点[已上市/在研品种] 28种[生物类似药热点] 阿达木单抗（17种） TNF-α靶点是单抗取得最为成功业绩的靶点。NO.3 CD20靶点[已上市/在研品种] 19种[生物类似药热点] 利妥昔单抗（15种） CD20靶点单抗主要用于非霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞白血病的治疗。

对于帕妥珠单抗，国内不少企业也跃跃欲试，其中齐鲁的帕妥珠单抗类似药获批进入临床，丽珠的重组抗HER2结构域Ⅱ人源化单抗注射液同样定位于HER2的结构域Ⅱ，作为创新药该药已经获批临床。在国内，除了爱必妥，百泰生物联合开发的尼妥珠单抗（泰欣生）也获批上市，两个品种上市早期都经历了快速增长，不过目前增速有所放缓，2015年两个品种样本医院销售合计达3.4亿元。根据该机制，安进成功开发了针对RANKL的狄诺塞单抗，该药已获批用于恶性肿瘤骨转移（SREs）和骨质增生等4种有巨大市场容量疾病的治疗。考虑到利妥昔单抗是人鼠嵌合单抗，故降低其免疫原性是一个发展方向。

部分靶点的生物仿制药已经明显过热，一堆产品蜂拥而至，仅在研究阶段的临床基地筛选，病例入组就将让不少企业苦不堪言。此外，泰康生物正在开展Ⅰ期临床的重组抗VEGF人源化单抗注射液，应该是一个针对眼底疾病的VEGF单抗，该药作为为数不多的针对眼底疾病的创新药，更值得期待。

临床研究发现曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的疗效较单用曲妥珠单抗大幅提升。GSK的奥法木单抗（Ofatumumab）是全人源的CD20单抗，该药用于CLL同样获得了突破性治疗认定。

其中，国内企业开发的品种为128个，占71.1%。其中英夫利西单抗、阿达木单抗及各自的生物类似药共有22个。

相比于化药品种，抗体类药物的研发投入巨大，难度也更高。对RANK及其配体RANKL的抑制，可在某些情况下改善骨代谢，减少骨质疏松和骨折等疾病风险。此外，复宏汉霖、神州细胞和信达生物已进入Ⅲ期临床，浙江海正已进入Ⅱ期临床，还有6家企业已获得临床批件。先声的Sevacizumab是其联合开发的VEGF单抗，也在中国开展Ⅰ期临床。

180个品种中，创新抗体药有85个，其中国内企业开发的品种为35个，占41.2%。齐鲁和上海津曼特生物的EGF单抗类似药都已获批临床，其中前者可能是帕尼单抗的类似药。

进度最快的上海百迈博制药已经申报生产，值得期待。尽管不属于国内抗体类药物研究热点，但目前已上市和在研的IL-6类单抗依然达到7个，其中托珠单抗及其类似药共有4个。

而基石药业、誉衡和嘉和生物各有1个PD-1/PD-L1类药物申报临床。阿达木单抗类似药仅仅已申报品种就达到17个，更值得注意的是还有不少准备申报临床的企业。